文 | 医曜现金九游体育app平台

颠覆，无为源于对近况的起火和对转换的渴慕。

据干系文件统计，当今已发现与疾病干系的卵白质约有 3000 种，但其中约 25% 不适勾通为药物靶点，约 62% 因为短缺所谓的可成药深沟和活性口袋来占据小分子，被称为"不可成药"靶点，惟有约 13% 约 400 种靶点卵白被定性为可研发出药物的有用靶点。

从以上数据中不难发现，在与疾病战役的行状上，东说念主类仅完成冰山一角，依然存在无数的未闲散需求，而且这些需求是无法讹诈已阐明的期间去竣事的。

为了进一步完成投降疾病的素愿，耶鲁大学贯通 Craig Crews 等东说念主在 2001 年提议了一种卵白降解靶向联结体的宗旨，从属于卵白降解剂，并在论文中初次以" PROTAC "定名。为了考据这一宗旨，他们合成了一种名为 PROTAC-1 的嵌合化合物，这亦然首个 PROTAC 分子。

不同于传统小分子逼迫剂所采纳"占位驱动"的作用旨趣，PROTAC 平台采纳的则是"事件驱动"旨趣，可径直迷惑盘算推算卵白降解，之后降解剂可束缚轮回讹诈，而无需与某个盘算推算卵白保持持久间的结合。

透过抖擞看本体，PROTAC 是一种统共有别于传统小分子的成药机制平台，卵白降解剂表面上可作用的卵白界限更广，何况由于机制不同，降解剂具备成为临床上逼迫剂耐药患者可选救济决议的条件，有望让无数的"不可成药"靶点成药。

01 矿藏尚缺一把钥匙

PROTAC 平台具备无限后劲，但却弥远欠缺一把钥匙去大开矿藏的大门。

PROTAC 是一种创新的小分子药物形势，由三部分构成 : 靶点卵白配体，E3 继续酶配体，以及中间通过顺应的继续体（linker）继续。PROTAC 将具有卵白降解作用的泛素 E3 继续酶召募至靶卵白名义，讹诈东说念主体本人的自然卵白处理系统 ( 泛素 - 卵白酶体系统 ) 采用性、有用地降解和覆没致病卵白。

图：PROTAC 职责旨趣，来源：海创药业招股书

相较于传统的小分子药物，PROTAC 不需要对配体的高亲和力和持久的占据，即使是低亲和力的配体也不错迷惑靶卵白的有用降解。关于这些不可成药靶点，PROTAC 不错在不存在活性口袋的情况下与靶卵白结合，从而导致卵白酶体介导的降解，并统共逼迫靶卵白的生物学功能。这一机制使得 PROTAC 更容易开拓浅易有用和采用性高的配体，作用于一些传统意旨上的不可成药的靶点。

同期，在机制上，PROTAC 分子通过径直降解靶卵白，统共排斥其功能，而不是逼迫靶卵白的功能活性，处分了传统小分子逼迫剂中常见的因靶卵白的代偿性增多或突变产生耐药性的问题。

除此之外，PROTAC 药物还具有高采用性、高活性的上风。由于 PROTAC 分子降解卵白后能被轮回讹诈，药物作用效果高，催化活性大大升迁，无为小分子逼迫剂逼迫活性 IC50 在 nmol 级，而 PROTAC 分子 DC50 能达到单元数的 nmol 级致使 pmol 级。因此，PROTAC 药物只需很低的剂量就不错有更好、更长久的药效。

PROTAC 期间的出现，被觉得是生物医药界限的立异性期间，开辟了一个全新的小分子药物界限。但流程 20 多年的发展，PROTAC 期间全体还处于早期探索阶段，2001 年宗旨被提议后，直到 2019 年才有首个 PORTAC 分子干与临床现实阶段，当今全球还莫得 PROTAC 药物上市。

由于较差的水溶性和较低的细胞渗入性，导致 PROTAC 分子的药代能源学 ( PK ) 性质较差，进而落幕了 PROTAC 分子在临床中的应用。

从靶点方面来看，现时临床磨砺中的 PROTAC 药物针对的靶点王人已流程考据，最常见是 AR，其次为 BRD4、EGFR。但其实 PROTAC 果然的后劲在于开拓"可不可药"的靶点，如那些偏离时常气象的卵白、进化出耐药突变的卵白、具有骨架功能的卵白以及现存妙技无法靶向的卵白等，当今 PROTAC 分子还未在这些界限取得期间冲破。

2020 年起，PROTAC 药物迈入快速发展时期。跟着罗氏、辉瑞、拜耳、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等一众 MNC 的入局，PROTAC 期间的后劲迟缓被业界认同，成为继 PD-1、ADC、CAR-T 之后，又一分量级药物研发平台。

大众王人在仓猝寻找阿谁简略大开矿藏的钥匙。

02 又一次边际立异

在立异性的期间眼前，老本好多时候施展得比药企更积极。

2018 年以来，全球 PROTAC 投融资热度迟缓升温，据不统共统计，全球 PROTAC 融资总和源头 70 亿好意思元。国内的高瓴老本、红杉老本、民和老本、弘晖老本、通和毓承、凯泰老本等均参与了 PROTAC 期间干系公司的融资。

在老本的加持下，国外 PROTAC 初创公司束缚深刻，举例 Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics 和 Vividion Therapeutics 等，这类公司大多是由 PROTAC 界限的商议前驱创办，或脱胎于投资机构孵化器，或大学孳生企业。

一众 PROTAC 初创企业中，Arvinas 当属领头羊。Arvinas 由 Crews 在 2013 年创立，是最早布局 PROTAC 的公司之一。2018 年在好意思国纳斯达克上市后，在尚无居品上市的情况下，市值一度源头 200 亿元。当今 Arvinas 共有三款居品在临床上，包括临床 III 期的 ARV-471、临床 II 期的 ARV-110 和 ARV-766。

图：全球 PROTAC 主要管线程度一览，来源：德邦证券

除 Arvinas 公司外，Kymera 是另一家被商场认同的 PROTAC 公司，建树于 2016 年，是继 Arvinas 之后第二家上市的 PROTAC 企业。Kymera 离别于 2017、2018 和 2020 年完成 3000 万好意思元、6500 万好意思元、1.02 亿好意思元的 A、B、C 轮融资，并于 2020 年 8 月在纳斯达克上市，总融资约 1.998 亿好意思元。当今 Kymera 管线主攻癌症和本人免疫性疾病，其中三条管线干与临床。

这些 PROTAC 初创公司们凭借特有的 PROTAC 期间平台在老本的匡助下开启新一代小分子药物研发的激动。与此同期，制药巨头们也加速了对 PROTAC 界限的布局，一方面常常与微型 Biotech 勾通，另一方面通过收受高端东说念主才建树卵白降解部门，拓宽自主研发管线。

罗氏是 MNC 中最热衷 PROTAC 期间的公司之一，早在 2015 年旗下的基因泰克就与 Arvinas 达成勾通，讹诈 Arvinas 的 PROTAC 期间平台开拓新的救济药物。当今罗氏共达成了 5 笔 PROTAC 干系来回，与 Arvinas、C4 Therapeutics 均有勾通。

辉瑞一样采用与 Arvinas 勾通。2021 年 7 月，Arvinas 秘书与辉瑞达成了一项价值高达 24 亿好意思元的政策勾通，共同鼓吹 ARV-471 的开拓和买卖化进程。凭据契约条件，Arvinas 赢得了 6.5 亿好意思元的预支款和高达 14 亿好意思元的里程碑付款，同期辉瑞对 Arvinas 进行了 3.5 亿好意思元的股权投资。

诺华照旧采用与 Arvinas 勾通。在本年 4 月中旬以 1.5 亿好意思元的预支款、潜在高达 10.1 亿好意思元的相当付款取得 Arvinas 第二代 PROTAC 期间开拓的雄激素受体（AR）降解剂 ARV-766 的全球权力，同期还赢得其临床前 AR-V7 神志的钞票购买契约，认真进攻 PROTAC 界限。

除此之外，险些大部分 MNC 王人涉足了 PROTAC 界限，包括拜耳于 2021 年以 20 亿好意思金收购 Vividion，从而赢得其特有的卵白降解期间；BMS 与 Evotec 在 2018 年达成初步勾通明，2022 年再次豪掷 50 亿好意思元，进一步布局卵白质降解界限；2023 年，默沙东以潜在 25 亿好意思元付款与 C4 Therapeutics 签署独家许可和勾通契约，以开拓抗体偶联卵白降解药物……

当今，PROTAC 已成为各大 MNC 下一阶段的必争之地，不外期间中枢依然掌抓在 Arvinas 这类的初创企业手中。PROTAC 正演出着边际立异的故事。

03 一次"潜在"超车机会

PROTAC 在国外轰轰烈烈之际，国内药企的布局也在跟进。

由于 PROTAC 仍是考据中的机制，领头羊 Arvinas 建树也仅 11 年，首款 PROTAC 药物干与临床仅 5 年，相较于逼迫剂、抗体、细胞疗法等界限，国内与国外皮 PROTAC 界限的差距相对较小。

同期，在政策层面，《"十四五"医药工业发展连络》将包括 PROTAC 期间在内的前沿中枢期间和药物纳入其中。在产业政策的引颈下，国内当今专注于 PROTAC 药物开拓的初创公司源头 30 家，各头部创新药企纷纷布局 PROTAC 期间平台。

据不统共统计，当今全球干与临床磨砺阶段 PROTAC 药物约有 34 个，其中国产 PROTAC 就占了 16 个。

图：国内 PROTAC 临床管线一览，来源：德邦证券

百济神州是国内重注 PROTAC 的创新药企代表。BGB-16673 是一款靶向 BTK 的卵白降解剂，是百济神州首个基于其卵白降解 CDAC 期间平台开拓且干与临床阶段的居品。临床前数据自满，BGB-16673 能克服 C481S 耐药，有望冲破患者对泽布替尼和其他 BTK 逼迫剂耐药性的问题。当今，BGB-16673 已启动救济复发、难治 MCL、CLL 的 II 期临床商议，研发程度处于源头地位。

恒瑞医药在 PROTAC 界限，遴选 fast-follow 策略，自主竖立了检测 PROTAC 三元复合物和细胞内卵白降解的期间平台，当今已有三款处于临床阶段的药物。其中 HRS-5041（AR PROTAC ) 、HRS-3738 ( CRBN）离别适用于调遣去势抵牾前方腺癌、多发性骨髓瘤，处在 I 期临床，HRS-1358（ER PROTAC）适用于乳腺癌已处于 II 临床阶段。

开拓药业的 GT20029 是全球首个干与 II 期临床阶段的外用 PROTAC 化合物。2024 年 4 月 21 日，其外用救济男性雄激生性脱发（脱发或 AGA）的中国 II 期临床磨砺达到主要商议至极。

海念念科在国内布局 PROTAC 期间平台已源头五年，现存三款在研的处于临床 I 期 PROTAC 药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和 HSK38008（AR-PROTAC）。

海创药业是国内另一家较早进行 PROTAC 期间研发的企业，其 HP518 与 Arvinas 的 ARV-110 访佛，靶向难以成药的 AR 剪切突变体以救济耐药性前方腺癌，亦然中国首款干与临床阶段的口服 AR PROTAC 在研药物。

2020 年 12 月，亚盛医药与密西根大学达成契约，将赢得一项基于 PROTAC 期间开拓的 MDM2 卵白降解剂的全球独家权力。该临床候选物已干与 IND 讲演磨砺阶段， PROTAC 亦然亚盛医药将来重心布局的期间平台之一。

除了创新药企，药明康德、康龙化成、好意思迪西等 CRO 公司也在加大 PRAOTC 期间的布局。其中药明康德早在 2014 年就布局了全球源头的 PROTAC 药物发现和测试平台，通过这一期间平台为全球繁密的 Biotech 赋能。自 2021 年起，药明康德在靶向卵白降解界限的全球商场渗入率高达 66%。

详尽当今在研的 PROTAC 管线，不管是管线数目、质料、临床程度、照旧期间实力，国内企业在 PROTAC 界限王人有与国外企业一较凹凸的实力。

中国汽车产业，过期了欧洲 100 年，但恰是新能源汽车的机会，让中国新能源汽车竣事换说念超车。与之访佛，PROTAC 期间亦然药物底层研发逻辑的迭代，固然中国药企仍过期于国外，但咱们仍是简略看到访佛的机会可能。

自然，咱们也要清醒地意识到，对 PROTAC 药物的开拓才刚刚运转，还濒临着诸多问题和挑战。举例脱靶毒性、细胞通透性、分子康健性、以及是否存在新的耐药性等王人是 PROTAC 研发所必须濒临问题。但创新药研发等于要去处分问题、探索未知，深信跟着进一步的商议和开拓现金九游体育app平台，PROTAC 将为东说念主类带来更多的福祉。